Fierce采访耶鲁医学院Amer Zeidan教授：Mesutoclax 有望改写高危MDS与AML治疗格局
全球权威生物医药媒体Fierce 近日对血液肿瘤领域资深专家、耶鲁大学医学院Amer Zeidan教授进行了独家深度采访，全面解析2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上引发业内关注的一项口头报告——新型BCL2抑制剂mesutoclax治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的突破性临床数据，以及其对髓系恶性肿瘤治疗格局的影响。
数据显示，在可评估的初治高危MDS患者中，该方案实现100%的总缓解率（ORR）和90%的复合完全缓解率（composite CR）；在初治 AML 患者中，实现82%复合完全缓解率和86.7%微小残留病阴性率，且对TP53 突变型患者展现出良好疗效，同时安全性优于现有标准疗法。本次专访中，Zeidan教授结合自身临床实践与行业经验，深入剖析了高危MDS/AML领域长期存在的未满足医疗需求，解读了mesutoclax相较于现有BCL2抑制剂的核心优势，并展望了未来的发展路径与临床应用前景。
Zeidan博士现任耶鲁大学医学院内科学教授、血液肿瘤科主任、耶鲁综合癌症中心血液学临床试验办公室副主任、血液学早期治疗研究主任，同时担任内科肿瘤学与血液学系白血病及髓系恶性肿瘤临床研究团队负责人，深耕血液肿瘤临床与转化研究数十年，是该领域全球公认的权威专家。
以下是访谈全文：
一、高危MDS的未满足医疗需求
Fierce：
您的职业生涯一直致力于攻克一些最棘手的血液肿瘤。今天我们先从一种常常被忽视的疾病——MDS，特别是高危MDS聊起，然后再谈谈另一种侵袭性髓系恶性肿瘤——AML。您还主持了本次ASCO年会髓系恶性肿瘤与移植的口头报告大会，能否先和我们谈谈高危MDS的现状，以及这一领域存在哪些未满足的医疗需求？
Zeidan：
高危MDS至今仍是我们面临的一大难题。这是一种常见的髓系恶性肿瘤，在美国的发病率约为每10万人4例，每年新增约2万例患者。我们通常将其分为低危和高危两组，其中高危患者的病程极具侵袭性。
如果不接受治疗，他们的平均生存期不到一年，因此改变疾病进程、延长患者生存期一直是我们工作的重中之重。目前，骨髓移植是唯一可能治愈高危MDS的方法。但问题在于，高危MDS患者的确诊中位年龄在75岁左右，大多数患者还合并有其他基础疾病，能够接受移植的患者比例非常低。
因此，我们主要依靠药物治疗来管理这些患者。但令人遗憾的是，高危MDS的药物研发进展十分缓慢，目前我们仍然主要使用去甲基化药物——这类药物有静脉注射和口服两种剂型，只能将患者的生存期延长约6-9个月，无法实现治愈。
二、阿扎胞苷长期作为标准疗法及治疗失败的原因
Fierce：
这确实很难，尤其是在药物治疗进展停滞的情况下。我们知道，阿扎胞苷作为高危MDS的标准疗法已经超过十年了，但它的复合完全缓解率仅约16%，患者的中位生存期仍然以月计算。为什么这么多年来，这个领域一直未能有创新药超越阿扎胞苷？导致大多数患者无法获得持久缓解的治疗失败的具体原因是什么？
Zeidan：
这是过去几年我们整个行业一直在深刻反思的问题。原因在于，我们曾对多项III期临床试验寄予厚望，但最终都以失败告终，没有一款新药成功获批。当然，这些失败的试验中存在一些共性问题。
我认为最突出的一点是，有些药物在I期和II期的早期临床试验中看起来疗效不错，但同时伴随着显著的早期毒性。当进入更大规模的III期临床试验后，这些毒性问题会更加凸显。因此，我们现在非常关注药物的安全性，确保这些老年患者能够长期服用而不会出现严重问题。
另一个棘手的问题是TP53突变的高发生率。携带TP53突变的患者病程极具侵袭性，早期死亡率高，且对大多数治疗方案反应不佳。因此，我们一直在寻找能够针对这一重要患者亚群的有效药物。
三、阿扎胞苷治疗失败后的患者群体与治疗空白
Fierce：
这个领域确实存在巨大的未满足医疗需求，且此前的药物研发进展并不顺利。一款能达到90%复合完全缓解率的药物将具有巨大的商业价值。而这也引出了髓系恶性肿瘤领域最具商业意义的治疗空白——目前尚无美国FDA批准的用于阿扎胞苷治疗失败后的高危MDS患者的疗法。这个患者群体有多大？他们目前的生存状况如何？为什么这一监管空白存在了这么久？
Zeidan：
你提到了几个非常关键的问题。首先，我刚才提到约20%的初治患者因携带TP53突变而属于高危人群。但MDS管理中另一个重大的未满足临床需求是复发/难治性MDS患者。正如你所说，一旦阿扎胞苷或地西他滨治疗失效，这些患者的中位生存期不到6个月。
历史上存在的一个问题是，这些患者的身体状况往往无法坚持完成临床试验，因此很多受试药物都未能展现出明确的获益。目前，在复发/难治性高危MDS领域，我们只有一款获批药物——IDH1抑制剂艾伏尼布（ivosidenib），但它仅适用于不到5%的携带IDH1突变的患者。对于剩下95%的患者，我们没有有效的治疗选择，这是一个迫切需要新型安全有效药物的领域。
四、BCL2抑制剂在骨髓增生异常综合征中的生物学基础
Fierce：
接下来我们聊聊BCL2抑制剂在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中的应用。如果大家了解AML领域的维奈克拉（venetoclax），可能会问：为什么BCL2抑制剂会对MDS有效？能否为我们解释一下高危MDS中的BCL2生物学机制？是什么让这些肿瘤细胞依赖BCL2生存信号通路？为什么您认为BCL2抑制是治疗这种疾病的科学合理的策略？
Zeidan：
BCL2抑制已经成为AML治疗的重要策略，首款获批的该类药物是维奈克拉。这是一种口服BCL2抑制剂，作用机制是诱导白血病细胞凋亡。在AML中，维奈克拉通常与阿扎胞苷等药物联合使用。
事实上，维奈克拉联合阿扎胞苷已被证明能够延长老年AML患者的生存期。关键的VIALE-A临床试验显示，联合治疗组患者的中位生存期为15个月，而单用阿扎胞苷组仅为9个月。由于BCL2抑制剂在AML中的成功，以及高危MDS与AML的生物学相似性，人们开始探索其在高危MDS中的应用。
多项临床试验已经开展了相关研究，其中我本人牵头了一项在复发/难治性患者中进行的试验，结果显示维奈克拉联合阿扎胞苷能够使患者获得缓解并实现输血非依赖。在初治患者中也观察到了良好的疗效。但当我们进入随机III期VERONA试验时——将500多名患者随机分为阿扎胞苷联合维奈克拉组和阿扎胞苷联合安慰剂组——遗憾的是，试验未能达到总生存期的主要终点，两组患者的中位生存期均约为21个月。
这一结果令很多人感到失望，因为我们曾对维奈克拉寄予厚望。但值得欣慰的是，其他BCL2抑制剂在该疾病中展现出了良好的前景，并正在推进后续研究，其中就包括2026年ASCO年会上公布的mesutoclax。
五、Mesutoclax在高危MDS治疗中的突破性数据解读
Fierce：
我们知道，2026年ASCO年会有一项关于mesutoclax联合阿扎胞苷治疗AML和MDS的口头报告。口头报告是 ASCO 年会授予优秀研究的学术荣誉之一，每年提交的研究中仅有不足 9% 的研究能够获此殊荣。在可评估疗效的初治高危MDS患者中（大多数为IPSSR评分高危或极高危），mesutoclax联合阿扎胞苷按照IWG 2006 标准实现了100%的总缓解率（ORR），按照IWG2023标准实现了90%的复合完全缓解率（composite CR）。在标准治疗仅能达到16%复合完全缓解率的疾病中，您如何解读这些数据？它们预示着这款药物在MDS领域的未来发展方向是什么？
Zeidan：
完全正确，mesutoclax的数据看起来非常有前景。先简单介绍一下这款药物：mesutoclax是一款新型口服BCL2抑制剂，体外活性比维奈克拉更强。目前，一项大型全球临床试验正在开展，扩展至包括美国在内的其他国家和地区，我们耶鲁大学也启动这项试验。
Mesutoclax在设计上具有多项优势，能够克服维奈克拉存在的一些问题。例如，维奈克拉的代谢产物会在体内循环较长时间，导致持续的骨髓抑制，而mesutoclax的这一问题显著减轻，不会产生导致严重骨髓抑制的长效代谢产物。
此外，mesutoclax的药代动力学特征更优，受食物或其他药物相互作用的影响更小。这一点在髓系恶性肿瘤的治疗中至关重要，因为我们经常需要使用抗真菌药物等，而这些药物会与维奈克拉发生相互作用，需要调整剂量。正是这些优势让我们对mesutoclax充满期待，而它进入临床试验后也确实展现出了令人鼓舞的结果。
你刚才提到了缓解率数据。当然，目前的患者数量仍然较少，且数据是早期的结果。但即使在这一小部分患者中，我们看到了如此高的完全缓解率——远高于单用阿扎胞苷，甚至高于VERONA试验中阿扎胞苷联合维奈克拉的疗效。如果这些数据能够在更大规模的研究中得到验证，将是这款药物疗效的有力证明。我们非常期待看到更多的数据以及该试验的长期随访结果。
六、Mesutoclax相较于维奈克拉的药理学优势与临床价值
Fierce：
这确实非常令人鼓舞。既然维奈克拉已经在AML中证明了疗效，那么mesutoclax的科学优势体现在哪里？从药理学特征来看——更强的BCL2抑制效力、三倍的药代动力学暴露优势、严格的BCL-XL选择性、无唑类药物相互作用风险——这些特征具体解决了哪些维奈克拉未能解决的临床问题？
Zeidan：
你提到的所有这些点都非常准确。这些优势不仅带来了更强的抑制效果，同时也提高了靶点选择性，减少了早期毒性。正如我之前所说，在MDS尤其是高危MDS的药物研发中，导致早期毒性、患者提前停药和早期感染风险的药物往往难以成功。
除了ASCO年会上公布的疗效数据外，mesutoclax的安全性数据也非常出色，接受治疗的患者血细胞计数恢复时间较短。如果这些数据能够持续保持，将证明这款药物在临床前研究中展现出的优势能够真正转化为患者的临床获益。
七、Mesutoclax治疗AML的疗效
Fierce：
这是该领域非常令人振奋的进展。对于一个过去几年一直停滞不前的疾病来说，这些消息确实鼓舞人心。我想请您进一步谈谈mesutoclax在AML中的表现——它的复合完全缓解率超过80%，微小残留病阴性率也超过80%，与维奈克拉相比如何？
Zeidan：
2026年ASCO年会上公布的摘要同时涵盖了高危MDS和AML，包括初治和复发/难治性患者。其中初治AML患者的数据最为成熟，入组患者也最多，超过40例。
与我们刚才讨论的高危MDS数据类似，AML的结果也非常出色，完全缓解率超过70%，远高于VIALE-A试验中阿扎胞苷联合维奈克拉的37%。而且更值得关注的是，在安全性方面，维奈克拉方案在治疗中令人担忧的感染风险、早期死亡和肿瘤溶解综合征等问题，在mesutoclax方案治疗中的发生率显著降低。
因此，从目前的数据来看，mesutoclax的特征不仅转化为了更好的疗效，也带来了更优的安全性。当然，我们还需要等待随机对照试验的数据。据悉，mesutoclax治疗AML的随机注册性研究即将启动。
八、Mesutoclax在复发/难治性AML治疗中的疗效
Fierce：
我们非常期待这些数据的公布。我想接着问问关于复发/难治性AML的问题，特别是对于那些接受维奈克拉为基础的治疗后疾病进展的患者群体——这一群体正在不断扩大。mesutoclax在这部分患者中展现出了哪些疗效？从生物学角度来看，一种BCL2抑制剂能够在对另一种BCL2抑制剂产生耐药的患者中产生有意义的缓解，这是否合理？
Zeidan：
这又是一个非常重要的问题。接受维奈克拉为基础的治疗后出现耐药或复发/难治性AML，是目前临床上面临的严峻挑战，这类患者的中位生存期仅约4个月。因此，这一领域迫切需要新的治疗药物。
尽管目前复发/难治性AML患者的入组数量仍然较少，但数据显示出了令人鼓舞的疗效，包括在接受过维奈克拉治疗的患者中也观察到了缓解，且安全性良好。
我一直认为，虽然在复发/难治性环境中观察到药物疗效是好事，但开发这类药物的最佳时机始终是在一线治疗——因为在疾病早期进行干预，能够获得最长的缓解持续时间。因此，虽然mesutoclax在复发/难治性环境中确实具有疗效，但我认为它最重大的突破将出现在一线治疗中，无论是AML还是高危MDS。
九、Mesutoclax的安全性及其临床意义
Fierce：
您刚才提到了安全性，我想深入探讨一下这个话题。对于老年AML和MDS患者来说，安全性是决定药物能否被临床广泛采纳的关键因素。在这项I期研究中，未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。更为关键的是，在初治AML患者中，30天和60天死亡率均为0。
此外，4级血细胞减少的持续时间非常短：4级中性粒细胞减少仅持续10天，4级血小板减少仅持续6天；同时，缓解后治疗期间的血细胞减少发生率也显著降低。是什么导致了这样优异的安全性特征？与维奈克拉相比，这在临床上意味着这款药物将如何融入现有治疗实践？
Zeidan：
你对安全性数据的总结非常准确。我们需要记住，在VIALE-A试验中，维奈克拉的早期死亡率（通常定义为30-60天死亡率）约为7%，也就是说，大约每10名患者中就有1名会因骨髓抑制和感染相关并发症死亡。而mesutoclax在超过40例初治AML患者的早期数据中，没有出现早期死亡，没有发生肿瘤溶解综合征，骨髓抑制也不是主要问题。
大多数患者都能在合理的时间内实现血细胞计数恢复。所有这些都意味着患者能够更好地耐受药物，并能够坚持完成治疗。如果这些数据能够在随机对照试验中得到验证，将表明mesutoclax相较于维奈克拉具有潜在的优势。
十、Mesutoclax对未来AML和MDS治疗格局的影响
Fierce：
这真是令人兴奋。最后，我想请您站在行业全局的角度，展望一下这些数据最终将如何改变AML和MDS患者的未来治疗，特别是高危患者的治疗？
Zeidan：
在AML领域，自2017年以来已经有超过14款药物获批。但即便如此，尤其是对于无法耐受强化化疗的老年患者，治疗结局仍然不尽如人意，中位生存期不到两年，大多数患者最终会复发并死于疾病。因此，我们显然需要更好的药物。
此外，还有一些实际的临床问题需要解决，比如药物与食物的相互作用、与患者常用其他药物的相互作用——这些问题在临床实践中非常棘手。患者可能同时在服用心脏科医生、全科医生开具的多种药物，管理所有这些药物相互作用会成为一个巨大的负担。因此，一款更有效、更安全、药物相互作用更少的同类最优BCL2抑制剂，将具有重要的临床价值。
而在高危MDS领域，我们可以说一直处于治疗荒漠状态。过去很长一段时间里，几乎没有新药问世。我们一直在寻找有效的治疗药物，而mesutoclax初治高危MDS患者的早期数据看起来非常有前景。
我希望这些数据在疗效和安全性方面能够继续保持稳健，也希望我们能够为这款药物在高危MDS治疗中开辟一条新的路径，最终为我们的患者带来更好的治疗获益。
