健康界：诺诚健华首席技术官陈向阳博士专访：以创新力量加速药物研发漫长路

一款创新药的诞生，从制定研发计划和制备新化合物，到临床前研究、临床研究，再到药品的申报与审批上市，注定是一个漫长的过程。每一款获批上市的新药背后都深藏了“从零到一”的奋斗故事，彰显着医学创新的魅力和医药研发企业的实力。

2020年12月25日，在抗肿瘤创新药研发史上又增添了绚丽的一笔：北京诺诚健华医药科技有限公司自主研发的卓效迅捷BTK抑制剂宜诺凯®（奥布替尼片）经国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市。

“为全世界正在对抗癌症及免疫系统性疾病的病人提供先进的创新药物”是诺诚健华自成立以来一直怀揣的梦想，奥布替尼片的顺利上市让梦想更近一步，也成为诺诚健华发展史上重要的里程碑。而在其背后，正是每一位“诺诚人”的不懈探索和付出。

近日，诺诚健华首席技术官陈向阳博士应邀接受了健康界的专访。作为诺诚健华的核心力量之一，陈向阳博士向健康界讲述了奥布替尼一路研发的难与易，并且特别分享了奥布替尼的创新之处。

诺诚健华首席技术官陈向阳博士接受健康界专访

瞄定潜力靶点，走在“肿瘤”与“自身免疫疾病”快车道

要想研发一款新药，确定好靶点是重中之重。药物靶点是指药物在人体内的作用结合位点，选择新颖有效的药物靶点则是新药研发的首要任务。

过去，药物研发始终受限于数量相对较少的“可成药”靶点。近年来，随着基因组分析领域取得的诸多进展，这一状况已得到巨大改观——新的药物靶点不断涌现，诺诚健华则将目光锁定在了“布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）”这一靶点。据悉，BTK是与同为针对肿瘤的PD-1/PD-L1靶点和降血压的GLP-1R靶点共为全球研发领域极具探索价值的三大靶点，备受人们的关注与期待。

“我们在选择靶点的时候主要基于两个方面，一是公司疾病领域的发展定位，二是靶点的可应用前景。”作为最早加入诺诚健华的主要成员之一，陈向阳博士所在团队结合自身的发展需求，清晰新药的研发趋势，也因此确定了团队的研发方向。“BTK是B细胞信号传导通路中发挥重要作用的蛋白激酶，不仅在B细胞淋巴瘤中，而且在自身免疫疾病中皆可应用。”

奥布替尼的临床进展

于是，在诺诚健华联合创始人、董事长兼CEO崔霁松博士以及著名结构生物学家施一公教授为首的科学顾问委员会的指导下，陈向阳博士带领一流的研究团队准备“大干一场”。

“回到中国就是为了在国内做出自主研发的新药，为中国多发疾病的患者提供有效的药物，并且将其推广到全世界，成为‘First-in-class’和‘Best-in-class’。”陈向阳博士充满信心地说道。

高靶点选择性+创新剂型，实现“安全性”与“有效性”双升级

BTK抑制剂的出现开启了淋巴瘤治疗的新时代，然而，目前获批的BTK抑制剂有显示出如腹泻、出血及心房颤动的毒性反应，发生了一定的脱靶效应。诺诚健华在研发之初就已经意识到这个问题，每合成一个化合物都要进行全方位优化是诺诚健华一贯遵循的做法。

“我们在设计奥布替尼的时候，保持了其他早期BTK抑制剂与重要蛋白相互结合的特性，但在跟BTK的Cys481残基的共价结合位点，我们进行了一些改造。”陈向阳博士透露，这样就可以从空间上使奥布替尼更容易跟BTK的Cys481残基产生共价结合，从而带来了更高的激酶选择性，降低了相关不良反应。据第62届美国血液学协会（ASH）公布的奥布替尼单药疗法在血液恶性肿瘤临床试验的安全性数据汇总分析显示，与其他BTK抑制剂相比，奥布替尼发生BTK脱靶相关的不良事件（如房颤/房扑、腹泻等）的发生率更低。

众所周知，没有效用的药物必然会被淘汰。保证了药物的安全性后，如何提升药物的有效性同样成为了诺诚健华重点考量的问题。陈向阳博士表示，其他BTK抑制剂在体内的血浆暴露量比较低，这样不能在短时间内结合体内所有的BTK蛋白，也就没办法实现100%的抑制。

如何解决这个问题？诺诚健华凭借优秀的研发实力寻找到新的突破：改用固体分散剂型。陈向阳博士解释道，“奥布替尼用固体分散的制剂，可以在短时间形成极大的暴露量，达到100%的占有率，并且持续24小时，特别是BTK占有率的个体差异小，可以有效地避免因BTK占有率个体差异导致的疗效不佳。”

奥布替尼采用固体分散制剂

经过一番探索，在第62届美国血液学协会（ASH）上同样见到了奥布替尼那令人眼前一亮的数据：治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的II期研究中，总缓解率达91.3％；治疗复发/难治性CLL/SLL的多中心、开放性、临床II期研究中，总缓解率为91.3％，完全缓解率达10%，是不同BTK抑制剂在相似随访期内获得的最高的CR率，达到传统BTK抑制剂五年才可达到的疗效，新的研究数据显示了更高的CR率，进一步证实了奥布替尼更快更深缓解的优势特性；同时，治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的多中心、开放性、临床II期研究中，总缓解率为87.9％，并且93.9％患者可实现疾病控制，疗效卓越。

联合发展与多管线触及，诺诚健华研发之势未来可期

奥布替尼的临床优势已经逐步展现，而诺诚健华的研发热情也逐渐被“点燃”。陈向阳博士坦言，就奥布替尼本身来说，它的发展空间巨大，奥布替尼目前还有多个适应症在同步进行，比如多发性硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病方面。

诺诚健华产品管线

2021年1月14日，宜诺凯®（奥布替尼片）全国首批处方正式落地。这一好消息，对于诺诚健华而言犹如一枚“强心剂”。

据健康界了解，奥布替尼治疗边缘区淋巴瘤（MZL）、中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）、华氏巨球蛋白血症（WM）及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在内的多种B细胞淋巴瘤相关研究正在包括中国、美国在内的多个国家开展。

除了在奥布替尼研发本身投入大量精力，诺诚健华也着重推动联合疗法理念和多管线并行的革新。在陈向阳博士看来，联合疗法是大势所趋。“我们现在正在进行奥布替尼与CD20抗体的联合疗法等。”陈向阳博士特别介绍道。

站在新起点，谋定新发展，陈向阳博士强调今后会围绕血液肿瘤方面进行更好的布局。“我们也会在实体瘤方面做更大的布局，目前在实体肿瘤方面已经开展了包括ICP192、ICP105和ICP723等研究”，陈向阳博士补充说。

作为拥有超过20年新药研发经验的科学家，陈向阳博士对于药物研发也形成了独特的看法，优质的团队和足够的资金支持是陈向阳博士理解的重要研发基础，而在诺诚健华，这些早已不再是问题。在一批有热情、有耐心的“诺诚人”的努力之下，诺诚健华的发展蓝图也已愈发清晰。

人物名片

陈向阳博士：诺诚健华首席技术官，拥有超过20年新药研发经验，是最早加入诺诚健华的主要成员之一。

陈博士在公司发展的每一个重要阶段都发挥了关键的作用并取得了突出的业绩：在公司成立之初参与建立的“一站式”研发平台为公司后续快速发展打下坚实基础；带领化学团队成功合成的多个候选新药已进入临床开发阶段且有优异的临床表现；领导建立CMC平台极大扩展公司自主研发能力。